Existen en la actualidad tres métodos para obtener linfocitos T terapéuticos, el aislamiento, la expansión y la reinfusión de linfocitos infiltrados en el tumor (TIL); la generación ex vivo y la expansión de líneas celulares de linfocitos T específicos para cada antígeno; y la ingeniería genética de linfocitos T autólogos con receptores de linfocitos T (TCR) específicos para el antígeno tumoral o receptores quiméricos de antígeno (CAR). Y si bien la viabilidad y la eficacia de estos métodos se han demostrado en condiciones clínicas, todos estos métodos han de adaptarse al paciente antes de administrarse.
Así, el proyecto CARIPSCTCELLS (Generation of safe and efficient, off-the-shelf, chimeric antigen receptor (CAR)-engineered T cells for broad application) desarrolló tecnología que permitirá crear una cantidad ilimitada de linfocitos T contra el MM in vitro de forma segura y con una aplicación general. La Dra. Maria Themeli, coordinadora del proyecto, habla sobre sus resultados.
¿Por qué se utilizan tan poco las terapias con linfocitos T?
Las estrategias actuales para obtener linfocitos T terapéuticos tienen restricciones. Su empleo se restringe a instituciones especializadas y a poblaciones de pacientes concretas. Para aislar y manipular células autólogas ex vivo es necesario contar con material especializado caro, instalaciones de buenas prácticas de fabricación y personal con formación. En muchos casos, aislar y expandir linfocitos T autólogos es problemático o imposible, por ejemplo en pacientes con inmunosupresión tras someterse a quimioterapia o pacientes con inmunodeficiencia con malignidades.
Es más, para producir linfocitos T terapéuticos contra el cáncer es necesario contar con un tiempo que puede ser crítico para la salud del paciente. De hecho, puede ocurrir que el paciente muera antes de recibir la terapia. Esto convierte a la producción de linfocitos T terapéuticos en un proceso caro que complica su aplicación generalizada.
¿Qué estrategias adoptó para resolver estos problemas? ¿Qué soluciones encontró?
Consideramos que el desarrollo de terapias celulares de aplicación general —fabricadas, validadas y almacenadas de antemano— y que pueden aplicarse más allá de las barreras de antígenos humanos leucocitarios (HLA) histocompatibles mejorará la consistencia y la disponibilidad y reducirá los costes de la terapia de linfocitos T. Así, estudiamos la viabilidad de emplear una estrategia nueva para generar linfocitos T específicos de antígenos, seguros, disponibles e ilimitados con características optimizadas.
Proponemos el empleo de células madre pluripotenciales inducidas (IPSC) como fuente de linfocitos T. Estas pueden cultivarse en el laboratorio sin limitaciones y pueden diferenciarse en linfocitos T. Además, su composición genética puede manipularse fácilmente para que el producto final posea características inmunoterapéuticas deseables. Por ejemplo, podemos ofrecer una especificidad contra antígenos del cáncer mediante una CAR artificial y eliminar la expresión de moléculas HLA para lograr que sean histocompatibles.
¿Por qué eligieron dedicarse al MM en concreto?
El departamento de hematología de la VUmc de Ámsterdam es uno de los centros más grandes de Europa dedicados a la asistencia a los pacientes de MM. Nuestro enorme interés por esta enfermedad es que si bien se han logrado progresos considerables a la hora de frenar el desarrollo de la enfermedad, sigue siendo incurable. Por tanto, dedicamos nuestra investigación a dar con terapias nuevas y curativas. Para lograrlo hemos generado y evaluado en un entorno preclínico el uso de linfocitos T-CAR contra CD38 para tratar el MM.
¿Cómo aprovechó la tecnología CRISPR/Cas9 en su investigación?
La tecnología CRISPR/Cas9 ha supuesto una revolución en el ámbito de la terapia génica en los últimos años. Con esta tecnología, la modificación del genoma ha resultado más fácil y segura y permite editar genes con mayor especificidad. Utilizamos este sistema para modificar genéticamente las células en la fase IPSC y lograr características optimizadas específicas una vez se diferencian en linfocitos T terapéuticos.
En su opinión, ¿cuáles son los logros más importantes del proyecto?
Hemos logrado generar IPSC genéticamente modificadas, lo cual permite contar con linfocitos T disponibles para su aplicación generalizada que además poseen el CAR antimieloma y funciones antimieloma sin restricciones de histocompatibilidad.
¿Cuál desea que sea la repercusión a largo plazo en los tratamientos contra el MM?
El desarrollo de herramientas inmunoterapéuticas listas para su uso logrará que la inmunoterapia deje de ser personalizada y permitirá contar con terapias controladas, validadas y seguras para una gran población de pacientes.
MM es el segundo tipo de cáncer hematológico maligno más común. Por tanto, una inmunoterapia de linfocitos T de aplicación general beneficiará a muchos pacientes. Pero aún más importante, este proyecto sentará las bases para generar una estrategia nueva con la que ofrecer una aplicación generalizada de linfocitos T derivados de IPSC dirigidos no sólo contra el MM, sino útiles en todas las terapias con linfocitos T basadas en CAR, ya que los resultados generados por nuestros estudios pueden transferirse a otros cánceres malignos.
¿Cuáles son sus planes para después del proyecto?
Esperamos generar linfocitos T terapéuticos de gran potencia a partir de IPSC. Nos dedicaremos a mejorar las propiedades terapéuticas de los linfocitos T generados a partir de IPSC humanos modificando y perfeccionando los mecanismos de diferenciación in vitro de la determinación fenotípica y mejorando su persistencia y función efectora.
CARIPSCTCELLS
Financiado con arreglo a H2020-MSCA-IF
Página del proyecto en CORDIS
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