Hacia una gestión más personalizada del cáncer de hígado

El cáncer de hígado es la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer en el mundo. La incidencia de la enfermedad va en aumento, con más de 850 000 nuevos casos anuales en todo el mundo. El carcinoma hepatocelular (CHC) es la forma más común de cáncer de hígado, que representa el 90 % de los casos. Sólo un tercio de los pacientes recién diagnosticados son aptos para recibir tratamientos curativos y las bajas tasas generales de supervivencia hacen que sea urgente desarrollar nuevos regímenes terapéuticos.

Teniendo esto en cuenta, los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea HEPTROMIC (Genomic predictors and oncogenic drivers in hepatocellular carcinoma) se propusieron abordar el estudio de aspectos relevantes de la biología del CHC. Los objetivos eran definir biomarcadores para reconocer pacientes de CHC con un mal pronóstico e identificar nuevas dianas genéticas o epigenéticas que son clave para el desarrollo de estrategias terapéuticas más personalizadas.

Los socios de HEPTROMIC recolectaron 637 muestras de tejido hepático tumoral y normal de 270 pacientes y las anotaron con variables clínicas. Posteriormente, se llevó a cabo un análisis a nivel transcriptómico (mARN y miARN) de los tejidos tumorales y circundantes para desarrollar un modelo de pronóstico combinado para la recurrencia del CHC. Es más, el tejido cirrótico circundante no tumoral proporcionó asimismo información pronóstica complementaría sobre la firma molecular del tumor.

A partir de datos de mARN, los investigadores definieron una puntuación de un panel de cinco genes asociada con el tiempo de supervivencia específico de pacientes con CHC reseccionado independiente de otras características clínicas del tumor. Este método de puntuación en combinación con el patrón de expresión de 186 genes en tejidos circundantes mejoró la precisión global del pronóstico. Además de la clasificación basada en mARN, el perfil de expresión de miARN proporcionó una caracterización adicional de las subclases de CHC con mal pronóstico.

El estudio de la regulación epigenética de la expresión genética en muestras de CHC y tejidos circundantes permitió el desarrollo de una firma de metilación basada en treinta y seis marcadores con valor pronóstico independiente. Es más, los pacientes con este perfil de metilación presentaban firmas de mARN de tumores con características de células progenitoras.

Finalmente, los socios del proyecto realizaron una secuenciación masiva en paralelo de doscientas cincuenta muestras que les permitió determinar el patrón mutacional global del CHC e identificar nuevas firmas mutacionales relacionadas con el consumo de tabaco. Estos también obtuvieron datos in vitro e in vivo que revelan la participación de la ruta del factor de crecimiento de tipo insulina tanto en la hepatocarcinogénesis como en el mecanismo de resistencia al sorafenib.

Las actividades de HEPTROMIC representan un paso importante hacia una aplicación clínica eficaz de los descubrimientos científicos. La optimización de la estratificación del riesgo de los pacientes empleando biomarcadores sólidos conducirá a mejorar el resultado del tratamiento del CHC.