Los mecanismos moleculares de las ciliopatías

Los cilios son estructuras especializadas similares a pelos que sobresalen de la superficie de la mayoría de las células eucariotas no proliferativas. Los cilios móviles segregan líquido, por ejemplo, para eliminar mucosidad y suciedad, como ocurre en las células epiteliales pulmonares. En cambio, los cilios no móviles, o primarios, sirven como antenas que reciben y transducen señales, como sucede con los cilios sensoriales de los fotorreceptores retinianos.

El proyecto financiado por la Unión Europea SYSCILIA (A systems biology approach to dissect cilia function and its disruption in human genetic disease) ha investigado la función de las proteínas ciliares en la salud y la enfermedad. Para tal fin, los investigadores desarrollaron modelos capaces de predecir el resultado de mutaciones en proteínas ciliares.

El trabajo del proyecto puso de manifiesto el efecto de la participación de los cilios en toda una serie de órganos. Los cilios son una parte fundamental del desarrollo de la nefronas a través de un programa altamente conservado para la elongación de los túbulos de las nefronas en los riñones.

Los investigadores de SYSCILIA también descubrieron que el bloqueo de rutas de señalización que presentan una mayor sobreexpresión propiciaba la activación de otras rutas. Este fenómeno se observa a veces en el tratamiento del cáncer y es necesario tenerlo en cuenta a la hora de diseñar estrategias de cilioterapia.

Las técnicas de supresión y disminución de la expresión génica permitieron desvelar muchos genes necesarios para la formación y función ciliar que, posteriormente, fueron analizados. Los mecanismos de acción de genes relacionados con enfermedades ciliares fueron estudiados incluyendo los vínculos de proteínas relacionadas con ciliopatías con la respuesta al daño en el ADN, la remodelación de la cromatina y los proteosomas.

El empleo de un cribado genético inverso basado en pequeñas moléculas de ARN de interferencia a nivel del genoma completo ha permitido identificar un gran número de genes implicados en nuevas rutas de señalización descubiertas relacionadas con enfermedades ciliares humanas. Asimismo se llevo a cabo un análisis de alelos para evaluar la patogenicidad de casi ochocientos genes ciliares.

Un análisis entre especies permitió desvelar información relevante sobre la evolución de la maquinaria ciliar. Además, gracias a la colaboración con otro proyecto, se ha desarrollado una nueva ontología genética ciliar con cincuenta términos nuevos.

Con respecto al diseño de fármacos, los investigadores trataron células de pacientes con fármacos tanto conocidos como de nuevo desarrollo para la modulación de los cilios. Dado que algunas ciliopatías pueden ser provocadas por mutaciones sin sentido, estos comprobaron la eficacia de fármacos que favorecen la traducción más allá del codón de terminación. En este sentido, se descubrió que los aminoglucósidos modificados y el PTC124 representan una esperanza prometedora para más del 20 % de los pacientes que presentan mutaciones sin sentido.

Los resultados del proyecto SYSCILIA han permitido el desarrollo de una sólida base del conocimiento en aras de mejorar la comprensión de los procesos biológicos básicos que subyacen al papel de los cilios en enfermedades humanas. La difusión de los positivos resultados del proyecto confirma la importancia de sus actividades, con un total de 171 artículos publicados desde el inicio del proyecto a mediados de 2010.