Desregulación de la cromatina en el cáncer de páncreas

El adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP) presenta la menor tasa de supervivencia entre los principales tipos de cáncer, con una esperanza de vida media de solo seis meses. Desde el punto de vista genético intervienen numerosas mutaciones en genes como Kras, Tp53, Cdkn2a y Smad4 así como alteraciones de la maquinaria reguladora de la cromatina.

Los genes asociados a la cromatina constituyen dianas farmacológicas atractivas, ya que se pueden anular las alteraciones epigenéticas. No obstante, aún no se han analizado estos genes como dianas terapéuticas para el ADP.

El equipo del proyecto EPI-TARGETS IN PDAC (Systemic analysis of chromatin-regulatory genes in PDAC using advanced in vivo RNAi), financiado con fondos europeos, se propuso describir el papel de los genes reguladores de la cromatina en la aparición y el desarrollo del ADP. Para ello, se utilizaron modelos de ratón con ADP, análisis múltiple de ARNi y técnicas de ARNi in vivo muy avanzadas.

Se crearon ratones manipulados genéticamente que carecían de Trp53 y expresaban formas activas del oncogén Kras. Trp53 es el homólogo en el ratón del supresor de tumores Trp53. Tras la caracterización de este modelo de ratón con ADP, se llevó a cabo un análisis de ARN interferente in vitro con una quimioteca de ARN corto en horquilla que se dirigían hacia diferentes transcritos de la maquinaria epigenética. A continuación, se validaron los activos in vitro mediante pruebas funcionales y de proliferación celular. El fundamento de base fue identificar moléculas capaces de anular el fenotipo ADP del modelo de ratón transgénico.

En conjunto, la investigación de EPI-TARGETS IN PDAC ofreció datos mecanísticos de gran interés sobre el papel de la desregulación de la cromatina en el ADP. La identificación de nuevas diana que intervengan en la aparición del cáncer podría contribuir al diseño de estrategias que aumenten la supervivencia de los pacientes con ADP. Además, los fármacos nuevos podrían analizarse in vivo e in vitro con herramientas creadas en este proyecto.