Administración dirigida de fármacos a células neuronales y cancerosas

TDCCPCS (Targeted delivery of charged membrane impermeant compounds to pain-sensing and cancer cells), proyecto financiado con fondos europeos, se dedicó a desarrollar un enfoque novedoso para actuar con agentes terapéuticos sobre tipos específicos de células. El objetivo era lograr que los fármacos actuaran de forma selectiva sobre determinados tipos de células (neuronales y cancerosas) a través de canales catiónicos con poros macromoleculares con perfiles de expresión únicos para diferentes tipos de células.

El primer objetivo de este proyecto fue silenciar de forma selectiva las fibras C aferentes periféricas para bloquear el dolor o el picor sin afectar a otras poblaciones neuronales. Para ello, los científicos sugirieron como diana el QX-314 cargado (proteína que bloquea los canales de sodio) bien en las fibras periféricas que transmiten el dolor, bien en las del picor. Estas fibras presentan canales catiónicos no selectivos de poro ancho TRPV1 (sensibles al calor) y TRPA1 (activado por irritantes químicos) por los cuales pasará el fármaco.

Los investigadores demostraron la posibilidad de bloqueo selectivo de las fibras aferentes primarias dependientes de histamina y las independientes de histamina. Realizaron la administración dirigida del QX-314 a través de canales catiónicos no selectivos de poro ancho activados por compuestos específicos de inducción del picor (pruritógenos). El silenciamiento de los pruriceptores sensibles a histamina mediante la histamina y el QX-314 evitó el posterior picor derivado de la histamina. Sin embargo, no eliminó el picor producido por los pruritógenos independientes de histamina (cloroquina). El estudio también demostró que el bloqueo selectivo del picor no reduce el comportamiento que acompaña al dolor.

En la etapa final del proyecto, los investigadores aplicaron la técnica desarrollada para dirigir los fármacos de forma selectiva a las células cancerosas. Los miembros de la misma familia de canales TRP son sobreexpresados en las células tumorales y cumplen una función esencial en la carcinogénesis. Por lo tanto, se utilizaron los canales TRP como sistema de administración de fármacos de moléculas citotóxicas cargadas, reduciendo al mínimo los efectos no deseados en otras células que no expresaran los TRP.

Los investigadores usaron el activador del receptor del canal TRPV2, que se encuentra en las células BNL.1M/luc del carcinoma hepatocelular murino y permite la entrada de doxorrubicina (Dox), un compuesto quimioterápico con carga positiva. Demostraron que la administración de Dox bloqueaba la proliferación de las células BNL.1M/luc y provocaba su muerte siempre que se administrara junto con el activador de los canales TRPV2. Esta accesibilidad redujo al mínimo el efecto colateral de la Dox en otras células, a la vez que disminuyó considerablemente los efectos secundarios adversos.

Los resultados del proyecto podrían traducirse en el diseño de tratamientos del dolor y el picor más eficaces con un número considerablemente menor de efectos secundarios. La administración dirigida de agentes quimioterápicos a células cancerosas podría mejorar su índice terapéutico y limitar los efectos secundarios.