Una terapia dianizada contra el cáncer colorrectal

Dada la naturaleza compleja y heterogénea del cáncer, es probable que el tratamiento más eficaz sea el personalizado. La comprensión de la base genética de cada caso individual de cáncer y la presencia de ciertos biomarcadores pueden ser factores determinantes en el resultado del tratamiento farmacológico.

Esto se refleja, por ejemplo, en el cáncer colorrectal (CRC), en el que un subconjunto de casos responde a las terapias de anticuerpos (como cetuximab) dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en función de que estén presentes o ausentes determinados alelos mutados. El proyecto financiado con fondos europeos COLTHERES (Modelling and predicting sensitivity to targeted therapies in colorectal cancers) ha definido la sensibilidad y la resistencia a los agentes dirigidos a la ruta de señalización EGFR en el CRC.

Los investigadores demostraron que la activación de mutaciones en el oncogén K-RAS (KRAS) es la causa de la resistencia a los inhibidores EGFR en el 30 o 40 % de los pacientes, si bien otras alteraciones moleculares también pueden provocar resistencia en hasta el 40 % de otros pacientes. Los socios de COLTHERES estudiaron detalladamente estas mutaciones y las firmas de expresión génica asociadas que se puedan utilizar para identificar con mayor precisión qué tipos de cáncer responderán a la inhibición del EGFR.

La asociación de las mutaciones de KRAS con la resistencia adquirida a las terapias dianizadas para el CRC se observa igualmente en las mutaciones de otro oncogén, el B-raf (BRAF). La inhibición de la oncoproteína BRAF (V600E) por parte del fármaco de molécula pequeña PLX4032 (vemurafenib) es muy eficaz en el tratamiento del melanoma. Sin embargo, los pacientes con cáncer de colon que presentan la misma mutación en el gen BRAF tienen mal pronóstico y su respuesta al vermurafenib es baja.

Estudiando el mecanismo causante de esta observación, los miembros del consorcio COLTHERES descubrieron que la inhibición de BRAF provoca la activación rápida del EGFR por retroalimentación, lo que apoya la proliferación constante del CRC. Esto también indica que los cánceres de colon que presentan mutaciones en BRAF podrían tratarse eficazmente con una terapia combinatoria consistente en inhibidores de BRAF y de EGFR.

Es importante destacar que el consorcio pudo detectar estas mutaciones en la sangre de los pacientes varios meses antes de que se obtuvieran las pruebas radiográficas de progresión de la enfermedad. Esto significa que se va a disponer de una ventana de tiempo para tratar o revertir la progresión de los clones malignos resistentes a los medicamentos.

El grado de éxito de la investigación realizada en COLTHERES se puede apreciar en la rápida transformación en ensayos clínicos de los resultados obtenidos en el laboratorio. Los experimentos dieron comienzo a principios de 2011 y en menos de dos años se registraron los primeros datos con relevancia clínica.