Nuevos fármacos antibacterianos

En el ámbito del diseño de los fármacos, las herramientas y los métodos tecnológicos están en constante evolución. La biología estructural y la química combinatoria se han sustituido por el cribado de alta productividad de colecciones químicas. Algunas tecnologías como la biología celular molecular, el modelado in silico, la ingeniería genética y la resonancia magnética nuclear (RMN) también se emplean de forma muy extendida en el diseño de fármacos. Por todo ello, es necesario que se lleven a cabo iniciativas concertadas para obtener la experiencia multidisciplinar que exige el diseño de fármacos.

Ante esta situación, el proyecto STARS (Scientific Training in Antimicrobial Research Strategies), financiado por la Unión Europea, reunió a doce socios procedentes de universidades, centros de investigación y empresas privadas con el objetivo principal de diseñar nuevos fármacos capaces de actuar contra los sistemas bacterianos de dos componentes (SBDC). Dichos sistemas actúan como un mecanismo de acoplamiento básico de estímulo-respuesta que permite a los organismos recibir y responder a las señales del entorno.

Los miembros del consorcio realizaron una serie de experimentos in silico, in vitro e in vivo para buscar nuevos compuestos y diseñar inhibidores novedosos. Además de metodologías para el diseño de fármacos, desarrollaron bases de datos quimioinformáticas para facilitar la búsqueda de nuevos compuestos. Una serie de experimentos de cribado computacionales dio lugar a la identificación de compuestos para efectuar una validación experimental más avanzada.

Entre ellos, los investigadores descubrieron nuevos inhibidores contra las enzimas de histidina cinasa que impiden el crecimiento de diversas cepas de estafilococo y estreptococo. Los estudios bioquímicos y computacionales desvelaron que estas moléculas actúan compitiendo con la unión de la ATP a la enzima cinasa y los científicos prevén que su utilización se pueda extender a las cepas resistentes a los antibióticos.

En lo que respecta al agente causante de la tuberculosis, el Mycobacterium tuberculosis (Mtb), el consorcio se concentró en un SBDC responsable de la entrada en latencia del Mtb. Se estudió este SBDC a nivel estructural y funcional, y se obtuvieron datos importantes acerca de la secuencia de aminoácidos responsable de la activación del SBDC. Si se tienen en cuenta los millones de muertes que causa la tuberculosis cada año, la actuación contra cepas de Mtb que presentan una elevada resistencia a los fármacos es un objetivo de máximo interés.

La plataforma de diseño de fármacos STARS se extiende más allá del ámbito de las infecciones bacterianas para dirigirse al parásito causante de la malaria, el Plasmodium falciparum.

El estudio de la invasividad de los patógenos y la identificación de las dianas de unión de los inhibidores permite conocer nuevos requisitos estructurales de los inhibidores. Esta información resulta esencial para el desarrollo de nuevos fármacos.