Fármacos anticancerígenos para la inflamación crónica

Recientemente, se han identificado las quinasas de la familia Src (SFK) como dianas terapéuticas eficaces en las neoplasias, pero su utilidad como posibles dianas en las enfermedades AI e I no se ha investigado en profundidad. Las SFK son tirosinas quinasas no receptoras que intervienen en varias funciones biológicas como la proliferación y la invasión celular.

Estudios recientes llevados a cabo en ratones genomanipulados mostraron que las SFK en los leucocitos desempeñan un papel esencial en modelos animales de diversas enfermedades AI e I crónicas. Partiendo de esos resultados, el consorcio financiado con fondos europeos TARKINAID (Targeting Src-family tyrosine kinases in chronic autoimmune and inflammatory diseases) pretende desarrollar inhibidores novedosos de enfermedades AI e I crónicas enfocándose en las SFK.

Durante los primeros dieciocho meses del proyecto, los científicos analizaron la toxicidad in vitro e in vivo de trece compuestos cabeza de serie así como su efecto en las reacciones inflamatorias. Generaron una subquimioteca de mil compuestos relacionados químicamente con los quince compuestos originales y analizaron su eficacia sobre las SFK in vitro.

Dasatinib es un inhibidor conocido de las SFK. Los análisis revelaron efectos in vitro novedosos como la inhibición de la activación y la migración de neutrófilos y macrófagos así como un efecto inhibidor potente sobre el desarrollo de los osteoclastos. Se demostraron efectos inhibidores in vivo en modelos transgénicos de artritis que mejoraban la función pulmonar en modelos de lesiones pulmonares e incrementaban la protección en modelos de la infección.

En la segunda etapa del proyecto, el equipo de TARKINAID identificó cinco inhibidores nuevos que fueron más eficaces que dasatinib en ensayos in vitro e in vivo. Se observó que ciertos compuestos, como C2, inhibía la hipersensibilidad al contacto, mientras que bosutinib no tuvo tanta eficacia como C2 y dasatinib.

Valiéndose de ratones transgénicos, el equipo de TARKINAID descubrió funciones nuevas de las SFK mieloides Hck, Fgr y Lyn en la generación de un entorno inflamatorio.

Hasta ahora, se han presentado los resultados de la investigación en varios encuentros internacionales y en más de una veintena de publicaciones científicas.

El proyecto constituye la primera estrategia integral europea destinada a la validación del uso de fármacos inhibidores de las SFK como antiinflamatorios en la inflamación crónica in vivo. El equipo del proyecto pretende generar inhibidores de pequeñas moléculas totalmente novedosos para su administración oral como tratamiento antiinflamatorio.