La importancia del silenciamiento genético en la adicción a la nicotina

La drogodependencia afecta al sistema de recompensa del cerebro por medio de procesos de adaptación molecular y celular aún desconocidos. Evidencias recientes apuntan a una modulación de las conductas adictivas por parte de rutas de silenciamiento genético inducido por moléculas de ARN de pequeño tamaño (microARN y ARN pequeño de interferencia). Sin embargo, aún no se sabe muy bien qué genes son regulados por estas rutas.

El proyecto financiado por la Unión Europea CELNIC (Role of gene silencing pathways in C. elegans nicotine dependence) estudió el papel de los componentes genéticos en la adicción a la nicotina. Los investigadores emplearon como modelo Caenorhabditis elegans, una especie de nematodo idónea para el estudio de la adicción a nicotina ya que presenta respuesta aguda, adaptación, síntoma de abstinencia y sensibilización a esta sustancia.

CELNIC identificó genes y proteínas que están regulados de manera diferencial bajo el tratamiento con nicotina. Los investigadores emplearon análisis proteómicos y genómicos a gran escala para identificar los potenciales candidatos. El marcaje de aminoácidos con isótopos estables en cultivos celulares (SILAC), una técnica proteómica cuantitativa basada en la espectrometría de masas, permitió la identificación de proteínas con una expresión aumentada o disminuida.

Los socios del proyecto descubrieron que treinta y cinco proteínas presentaban una menor expresión y ciento una proteínas estaban sobreexpresadas tras un tratamiento prolongado con nicotina. Estas proteínas estaban implicadas en varios procesos biológicos como el crecimiento, la reproducción y la respuesta al estrés. Algunas de estas proteínas estaban a su vez implicadas en la maquinaria del ARN pequeño de interferencia.

A nivel genético, la actividad de trescientos setenta y tres genes estaba afectada por dosis altas o bajas de nicotina. Los socios de CELNIC descubrieron que ciento veinte genes respondieron al tratamiento con dosis bajas de nicotina y que trescientos cincuenta y dos genes estaban afectados por dosis altas de nicotina. De estos, noventa y nueve eran comunes a los dos grupos de tratamiento. La comparación de datos de espectrometría de masas con datos de análisis de microarray permitió la identificación de factores genéticos regulados de manera diferencial tanto a nivel transcripcional como a nivel traduccional tras el tratamiento prolongado con nicotina.

Es más, los socios de CELNIC pusieron de manifiesto los mecanismos mediante los que la maquinaria del microARN regula y es regulado a su vez por receptores de acetilcolina para generar conductas de dependencia de la nicotina. El siguiente paso será estudiar el papel de los genes y proteínas regulados diferencialmente en modelos experimentales de ratón o en líneas celulares humanas. Descubrir el papel de las rutas de silenciamiento genético en la adicción a la nicotina tendrá aplicaciones terapéuticas que reducirán las recaídas tras períodos de abstinencia.