El papel de la hipoxia en las alteraciones anatomopatológicas de los discos intervertebrales

La lumbalgia representa uno de los principales problemas socioeconómicos de los países industrializados, ya que afecta al 80 % de la población. La degeneración inicial de los DIV y la progresiva desaparición de los núcleos pulposos (NP) son objeto de una intensa investigación. En el seno de los DIV, las células progenitoras están expuestas a condiciones de hipoxia (baja concentración de oxígeno). La adaptación a este entorno durante el desarrollo constituye un fenómeno esencial controlado por varias funciones celulares.

Actualmente, el equipo del proyecto DISKOMICE (Diskomice), financiado con fondos europeos, investiga el papel de los factores inducibles por hipoxia (HIF) en el desarrollo de los DIV y el cartílago de crecimiento. En este estudio de cuatro años de duración, se investigaron los mecanismos moleculares de la proliferación, la supervivencia y la diferenciación de las células del NP durante los procesos de desarrollo y degenerativos. Se crearon ratones transgénicos con los genes para el HIF inactivados durante el desarrollo embrionario, el crecimiento y el envejecimiento.

Se demostró que la proteína Hippel-Lindau es un regulador fundamental de la morfogénesis ósea. La pérdida de esta enzima, que en condiciones normales cataliza la unión de los HIF al proteosoma para la degradación, alteró considerablemente el tamaño, la forma y el desarrollo general de los componentes óseos, lo cual produjo el deterioro estructural del cartílago de crecimiento derivado de una proliferación alterada. El fenotipo resultante se relacionó con un retraso en la sustitución del cartílago por hueso.

La eliminación de HIF-1 causó la desaparición progresiva del NP y su sustitución por tejido nuevo similar al fibrocartílago. Un elevado número de células del NP mutantes murieron y fueron sustituidas por otras líneas celulares. Las pruebas biomecánicas realizadas sobre los DIV mutantes permitieron identificar las consecuencias funcionales de la eliminación del HIF-1 en el NP. Se observó que la pérdida del NP en los ratones transgénicos causó una reducción significativa de las propiedades biomecánicas de los DIV mediante disminución de su capacidad para amortiguar la fuerza mecánica. Los resultados obtenidos son similares a los observados durante la degeneración de los DIV humanos.

Los modelos de ratón creados en el proyecto DISKOMICE permiten entender mejor la señalización por hipoxia en el cartílago y los tejidos discales. Además, contribuirán a la identificación de dianas moleculares novedosas de interés terapéutico.