Impedir la agregación de células tumorales

La E-cadherina se expresa en la superficie de las células epiteliales de muchos órganos, incluyendo los pulmones, el tracto digestivo y los testículos. Esta proteína es responsable de la integridad de las mucosas, que son la primera línea de defensa frente a moléculas tóxicas presentes en el ambiente.

Cuando las cadherinas se unen para formar dímeros, estas intercambian cadenas entre sus dominios adhesivos. Esto implica la inserción del triptófano, un aminoácido muy conservado, en un sitio de unión o anclaje de la molécula pareja para formar el dímero (dos moléculas semejantes unidas). Los socios del proyecto financiado por la Unión Europea DETACH (Destabilization of the epithelial tissue architecture by competition with E-cadherin homo-dimer formation: small molecule-induced disruption of the epithelium integrity and functions) estudiaron la dinámica molecular de este proceso de adhesión.

Los investigadores de DETACH se propusieron determinar por medio de la difracción de rayos X la estructura cristalina de la E-cadherina y de otras cadherinas unidas a contaminantes ambientales como los hidrocarburos aromáticos policíclicos. Estos compuestos presentan una estructura y unas propiedades químicas semejantes a la cadena lateral aromática del triptófano y, por tanto, pueden anclarse al sitio de unión de la E-cadherina, posiblemente alterando así la integridad del tejido epitelial. Aunque no se pudieron obtener estructuras complejas para probar este mecanismo, durante el proceso sí se logró determinar la estructura cristalina de alta resolución de la P-cadherina plegada. La P-cadherina es un miembro típico de la familia de las cadherinas que nunca se había caracterizado estructuralmente con anterioridad y que se sabe que está implicada en diferentes enfermedades incluyendo el cáncer.

Los investigadores también estudiaron la estructura de la E-cadherina unida a metales pesados. Las cadherinas son moléculas dependientes de calcio. Si este metal es sustituido por un metal pesado contaminante, por ejemplo, mercurio (Hg2+) o cobre (Cu2+), se alterará la integridad del epitelio. Los investigadores no fueron capaces de determinar la estructura cristalina de las cadherinas sustituidas por metales. Sin embargo, los resultados sí sugieren que la sustitución por metales pesados es perjudicial para su funcionamiento e impide su correcto plegamiento.

Los investigadores de DETACH también estudiaron una biblioteca con cerca de treinta moléculas (peptidomiméticos) seleccionadas especialmente por el equipo para anclarlas al sitió de unión de la cadherina y modular así sus propiedades de adhesión. Este fue uno de los primeros intentos para diseñar pequeñas moléculas que actúen de forma específica frente a las interfases de unión del dímero de E-cadherina identificadas gracias al análisis de la estructura cristalina.

Dos de los compuestos seleccionados inhibieron por completo la adhesión de la E-cadherina incluso a concentraciones en el rango de micromoles. Uno de estos péptidos fue co-cristalizado con éxito con la E-cadherina. Sin duda, este resultado proporciona nuevas oportunidades para el diseño de fármacos basado en la estructura con el fin de desarrollar inhibidores de la cadherina como potenciales fármacos contra el cáncer.

Los compuestos desarrollados por el proyecto DETACH podrían ser empleados para investigar procesos celulares y desarrollar nuevos moduladores de la adhesión celular. Las aplicaciones incluyen novedosas estrategias diagnósticas y terapéuticas frente a determinados tumores.