Estudio de una biomolécula multifuncional

La glutamato carboxipeptidasa II (GCPII) es una metaloenzima de zinc de la membrana celular en contacto con el espacio extracelular. El producto de la actividad catalítica de esta enzima es el neurotransmisor excitador glutamato y se ha demostrado que sus inhibidores previenen la neurotoxicidad en los modelos con animales.

La GCPII también se conoce como antígeno de membrana específico de la próstata, o AMEP. Su concentración es muy alta en la próstata, y ésta aumenta hasta diez veces en el cáncer de próstata, por lo que es un blanco de acción terapéutica y de la imaginología. La GCPII se relaciona con algunos tipos de vasculatura tumoral. No obstante, su función normal fuera del sistema nervioso apenas se conoce, y la existencia de moléculas similares complica aún más su estudio.

Unos científicos lanzaron el proyecto financiado por la Unión Europea GCPII_SYSTEM (Design and development of novel reagents, tools, and techniques targeting human glutamate carboxypeptidases II and III) para comprender las funciones de la GCPII y sus homólogos/parálogos en la salud y en la enfermedad.

El principal objetivo del estudio fue identificar los ligandos específicos para la GCPII. El equipo de trabajo produjo veintidós estructuras radiográficas de complejos formados por la GCPII e inhibidores de moléculas pequeñas (es decir, ligandos de fijación que inhiben su función). Los trabajos y resultados se presentan en cinco publicaciones en revistas científicas con comité de lectura. El conocimiento adquirido debería servir para diseñar fármacos en función de la estructura. Se realizaron estudios de detección in vitro integrales de más de cincuenta mil compuestos obtenidos de bancos de moléculas orgánicas pequeñas que permitieron identificar más «fijaciones» que fueron analizadas con estudios que consideran la relación de la estructura con la actividad.

Por último, se llevaron a cabo estudios de detección de un millón de compuestos obtenidos de un banco de zinc virtual y unos cien de éstos se estudiaron in vitro. Las mejores fijaciones efectivamente inhibieron la actividad de la GCPII, lo que demuestra la capacidad de esta metodología de realizar estudios de detección de numerosas moléculas candidatas e identificar con precisión el bajo porcentaje de moléculas de interés.

En otro trabajo, el equipo de trabajo identificó una pequeña molécula artificial de proteína de fijación a ligando con afinidad muy alta para la GCPII en su conformación natural que podría servir para la imaginología dirigida del cáncer de próstata. Los estudios en curso analizan a la GCPII y moléculas similares en diferentes sistemas con animales para definir sus funciones fuera del sistema nervioso.

Los resultados de GCPII_SYSTEM aportan conocimientos importantes sobre la función de la GCPII y sus análogos. Son las moléculas de fijación a la enzima, grandes y pequeñas, las que indican el camino a seguir para alcanzar la máxima capacidad de la GCPII como blanco de acción terapéutica y en imaginología en el cáncer.