El mal plegamiento de las proteínas en la neurodegeneración

Una característica común de muchos trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer y el Parkinson es la presencia de agregados proteicos denominados amiloides. Las fibrillas de amiloide se originan tras un mal plegamiento de diversas proteínas que interaccionan indebidamente entre ellas, dando lugar así a afecciones graves.

El equipo del proyecto FIBCAT, financiado con fondos europeos, llevó a cabo una investigación exhaustiva para revelar los mecanismos de formación de fibrillas de amiloide y sus características estructurales. Como modelos se emplearon diversas proteínas: la concanavalina A, la insulina y la lisozima equina y, para estudiar los agregados, se combinaron técnicas de microscopía avanzada con dispersión de rayos X de ángulo pequeño.

Se obtuvieron datos de alta resolución (prácticamente a escala atómica) de las primeras modificaciones estructurales que aparecen en la agregación proteica. Esta información detallada es crucial para el diseño de inhibidores que traten los trastornos neurodegenerativos. Además, se obtuvieron datos sobre las propiedades físicas de las estructuras amiloides, en particular el papel del agua en las interacciones entre proteínas, la cinética de agregación y la morfología del agregado final.

Según estos mecanismos, el equipo de FIBCAT estudió el proceso de agregación para la alfa-sinucleína, una proteína que interviene en el Parkinson. Se estudió el proceso de agregación y los efectos nocivos de diversos intermediarios en las membranas biológicas. Se hizo un seguimiento de la interacción proteína-membrana en tiempo real y se observó que los productos intermediarios eran tan tóxicos como los agregados finales.

Desde el punto de vista terapéutico, se empleó la pequeña molécula tioflavina-T para analizar diferentes conformaciones y estados estructurales de la proteína así como marcadores fluorescentes para identificar las propiedades fisicoquímicas de los agregados.

Las nuevas estrategias que consisten en actuar sobre la estabilidad de la proteína agregada y evitar los efectos tóxicos de las fibrillas de amiloide abren una vía novedosa para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Dado que estas enfermedades reducen la calidad de vida de los pacientes y sus familiares, los resultados obtenidos en FIBCAT tienen un enorme impacto socioeconómico.