Determinar las causas moleculares de la enfermedad de Huntington

La EH es un trastorno genético vinculado con una alteración de las neuronas motoras. Está provocada por una expansión de tripletes repetidos de nucleótidos en el gen que codifica para la huntingtina, lo que provoca la producción defectuosa de esta proteína, que es tóxica para las células nerviosas. Esta proteína mutada también favorece la agregación de proteínas y una respuesta al daño en el ADN (RDA) alterada.

Los indicios recientes señalan que la expansión de tripletes de nucleótidos también favorece la producción de moléculas de ARN de pequeño tamaño que son tóxicas para las células nerviosas. Sin embargo, aún no se conoce el mecanismo preciso que subyace a esta toxicidad mediada por ARN.

Dada la implicación de la RDA en la patogénesis de la EH, los socios del proyecto financiado por la Unión Europea «Small RNA toxicity and DNA damage response in Huntington’s disease» (RNANEUROTOX) trabajaron desde la hipótesis de que las pequeñas moléculas de ARN activan de alguna manera la RDA, provocando una grave neurotoxicidad. El principal objetivo era dilucidar el vínculo entre estos dos fenómenos.

Las actividades del proyecto fueron diseñadas para esclarecer si las moléculas de ARN transcritas por el gen mutado que codifica para la huntingtina inducen la RDA en cultivos celulares. Para tal fin, los investigadores obtuvieron células nerviosas y estas fueron tratadas con el ARN transcrito por el gen defectuoso de la huntingtina.

Los análisis de microarray para estudiar cambios en la expresión genética se centraron en genes que están implicados en la RDA, así como en genes cuya expresión se sabe que está disminuida o suprimida en zonas afectadas del cerebro de pacientes con EH. Finalmente, los investigadores inhibieron la RDA para validar de forma precisa la asociación de la toxicidad del ARN con la inducción de daño en el ADN.

En conjunto, los resultados del proyecto RNANEUROTOX contribuirán a una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen a la EH. El conocimiento generado podría ser trasladado a otras enfermedades y motivar el desarrollo de novedosas intervenciones terapéuticas.