Combatir la degeneración neuronal

En diferentes patologías del sistema nervioso, los mecanismos de mantenimiento y de supervivencia de las neuronas están dañados. Numerosos indicios ponen de manifiesto el papel neuroprotector de las enzimas SIRT1 y PARP1, que están implicadas tanto en la reparación del daño en el ADN como en la muerte y la senescencia celular. El substrato de estas enzimas, la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), es sintetizado por la enzima NMNAT, que también protege a las neuronas por medio de un mecanismo desconocido.

Con el objetivo de determinar el papel de la enzima NMNAT en el mantenimiento neuronal, se inició el proyecto financiado por la Unión Europea «Isoform-specific functions of NAD-synthesising enzyme NMNAT in compartmentalised neuronal death» (NEURONAD). Dado que ratones deficientes para el gen que codifica para la enzima NMNAT mueren durante el desarrollo embrionario, los investigadores del proyecto desarrollaron un novedoso modelo experimental de ratón donde se suprimió de manera específica en las neuronas el gen que codifica para la enzima NMNAT.

Aunque estudios in vitro señalaron una degeneración acelerada del cuerpo celular en los ganglios cervicales, los ratones modificados genéticamente deficientes para la NMNAT no presentaron ningún cambio morfológico en las neuronas del cerebro o de la retina. Pruebas mecanicistas sobre la función protectora de la NMNAT revelaron que la isoforma NMNAT2 promueve la supervivencia axonal por medio de la eliminación de su substrato, la nicotinamida mononucleótido (NMN). La inhibición farmacológica de la síntesis de NMN retrasó la degeneración axonal, implicando claramente a la NMN en la apoptosis neuronal.

Para corroborar el papel de la NMNAT2, los investigadores introdujeron en neuronas la enzima bacteriana desaminasa, que modifica la NMN y, por tanto, actúa como un sistema de eliminación de la NMN independiente de NMNAT2. Curiosamente, se observó que aquellas neuronas que expresaban la enzima bacteriana tenían más probabilidad de sobrevivir que las neuronas control. Cuando la desaminasa fue probada in vivo, esta fue capaz de reducir más de diez veces la tasa de degeneración del nervio ciático tras ser seccionado (degeneración walleriana) y de mantener la función neurológica.

El descubrimiento de que la desaminasa proporciona protección frente a la neurodegeneración inducida por lesiones podría ser también extrapolado a otros tipos de alteraciones degenerativas. La corroboración de la hipótesis que establece que un incremento en NMN es la causa responsable de la apoptosis neuronal proporciona un nuevo e interesante enfoque para futuros estudios.