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El objetivo del
proyecto KONDEVANS2010 fue comprender los mecanismos que intervienen en
la inflamación hepática. Se trata de un proyecto de dos años que estudió
la evolución de las enfermedades inflamatorias hepáticas crónicas que
causan CHC aplicando un modelo genético con animales. El proyecto fue
completado en Alemania.
El modelo genético utilizado fue un ratón al que se practicó la
eliminación del NEMO (modulador esencial del factor nuclear κB) en sus
células hepáticas. El factor nuclear κB (FN-κB) es un factor de
transcripción que interviene en la regulación de la apoptosis, la
inflamación, la hepatopatía crónica y la progresión del cáncer. La
carencia de NEMO en los hepatocitos desencadena la inflamación crónica y
la aparición espontánea de CHC. Este modelo animal permitió imitar
fielmente todos los estadios del CHC de origen inflamatorio.
Durante el periplo del proyecto se realizaron estudios dirigidos de
procesos celulares específicos combinando técnicas genéticas y de
biología celular en ratones. Gracias a estudios de alto rendimiento,
como el uso de micromatrices de expresión génica, fue posible saber
cuáles son las funciones del NEMO que dependen del NF-κB en la
homeostatis hepática, y diferenciarlas de las funciones que no dependen
del NF-κB.
Se observaron cambios subcelulares producidos por el inicio del
proceso de inflamación hepática en muestras de hígado, en hepatocitos
primarios y en fibroblastos embrionarios de ratón. Se estudió la
intervención de la autofagia y el estrés oxidativo en la muerte de los
hepatocitos, la hepatitis y el desarrollo de CHC. Se realizó un análisis
del perfil de expresión génica en muestras hepáticas para identificar
cuáles son los primeros procesos en alterarse una vez que se produce la
inflamación.
No se encontró relación alguna entre la disfunción mitocondrial y la
muerte hepatocelular en los análisis morfológicos y funcionales de
estos organelos. Se utilizaron estudios genéticos y estudios in vitro
para observar la acumulación progresiva de p62 en hepatocitos.
Los resultados indican que el NEMO y la autofagia/p62 regulan vías
de supervivencia fundamentales, aunque independientes, de la
fisiopatología hepática. Los análisis demostraron que existen otros
estímulos que no están asociados a la muerte celular que pueden causar
lesiones hepáticas ante la ausencia de este tipo de estímulo.
La posibilidad de identificar los cambios celulares que ocurren en
las enfermedades inflamatorias hepáticas permitirá el desarrollo de
tratamientos nuevos en el futuro.