Nuevos factores asociados a la leucemia mieloide aguda

Una serie de cambios genéticos en las células precursoras hematopoyéticas producen LMA. El crecimiento y la diferenciación hematopoyética irregular producen la acumulación de gran cantidad de leucocitos anormales en la médula ósea. Se trata de células con capacidad de división y proliferación, pero que no pueden diferenciarse en células hematopoyéticas maduras. Los cambios genéticos que se observan en la LMA incluyen mutaciones en los oncogenes y la pérdida de genes inhibidores de tumores.

El objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea «In vitro and in vivo screens for novel regulators in leukemia» (NOREL) es encontrar nuevos factores asociados a la LMA. Los investigadores estudiaron genes que sintetizan compuestos que pueden inhibirse con pequeñas moléculas. En el futuro, dichos genes podrán convertirse en el blanco de acción de nuevos tratamientos específicos contra el cáncer.

El proyecto realizó estudios de detección de la horquilla corta de ARN (hcARN) con técnicas de secuenciación de alto rendimiento. Para controlar la toxicidad general de las hcARN se utilizaron células normales de médula ósea de ratón. Este estudio de detección permitió identificar muchos genes. La eliminación de estos genes inhibió el crecimiento de las células leucémicas, pero no influyó sobre las células normales o bien influyó mínimamente. Se utilizó un banco de hcARN agrupadas para las principales familias de enzimas escritoras, borradoras y lectoras de cromatina (un total de trescientos diecinueve genes). Se realizaron estudios de detección in vivo en ratones MLL-AF9.

Fue así que se detectó el gen Jmjd1c. Este gen es necesario para mantener el fenotipo maligno de la enfermedad in vitro e in vivo. Las células leucémicas humanas y murinas con menores niveles de Jmjd1c sufren apoptosis. El descenso de Jmjd1c afecta a la expresión génica de Myb y Myc y a la secuencia distintiva de las células madre leucémicas. Se entendía que se trataba de una desmetilasa H3K9me2/me1; no obstante, Jmjd1c no presentó actividad contra los marcadores de grupos metilo de H3K9.

El proyecto NOREL encontró muchos blancos de acción terapéutica que podrían utilizarse para el tratamiento de la leucemia, los cuales fueron validados en modelos preclínicos. La caracterización completa de estos blancos de acción terapéutica será objeto de un futuro estudio.