Ayudar a las células madre a superar la enfermedad muscular degenerativa

El proyecto ENDOSTEM logró progresos notorios en el empleo de células madre endógenas contra la enfermedad muscular degenerativa. El equipo al cargo se ha enfrentado a distintos obstáculos que no le han impedido sentar las bases para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.

La distrofia muscular (MD) es un tipo de enfermedad muscular degenerativa. Una de sus formas más comunes es la distrofia muscular de Duchenne, que afecta a uno de cada tres mil quinientos niños en todo el mundo, según el consorcio científico Eurostemcell, financiado por el 7PM. La función y la masa muscular de los pacientes que la sufren se reducen paulatinamente hasta que llegan a perder la capacidad de andar. No existe cura y los tratamientos disponibles solo son capaces de ralentizar el proceso degenerativo.

Se podría decir que los mecanismos biológicos que rigen esta enfermedad se asemejan a un tira y afloja. Cuando se daña una fibra muscular, las células madre que contiene envían una señal química, se transforman en una fibra muscular y crean copias de sí mismas hasta que sana el músculo. No obstante, la DM provoca un daño constante al músculo, por lo que la presión para repararse que atraviesan estas células es tan elevada que acaban por agotarse y perder la capacidad de reproducción. En ese momento, el proceso de degeneración gana la partida al de regeneración y las fibras musculares se acaban sustituyendo por células adiposas y tejido cicatricial.

Hasta hace no mucho se pensaba que la mejor solución para la DM era la administración de células madre sanas en los músculos, a fin de que pudieran generar fibras musculares nuevas en sustitución de las dañadas. El Dr. David Sassoon y su equipo consideran sin embargo que esta solución resulta poco eficaz y demasiado compleja. Por ello en 2010 iniciaron su proyecto ENDOSTEM («Activation of vasculature associated stem cells and muscle stem cells for the repair and maintenance of muscle tissue») con la intención de descubrir un agente capaz de «potenciar» las células madre ya presentes en el tejido muscular para lograr que la reparación tisular fuese más eficaz.

En esta entrevista concedida en exclusiva a la revista de resultados de research*eu meses antes de la finalización del proyecto, el Dr. Sassoon repasa los logros del proyecto y las razones por las que tanto él como su equipo no lograrán cumplir todos los objetivos planteados en ENDOSTEM.

¿Cuál fue el objetivo principal de ENDOSTEM?

El objetivo principal consistió en identificar nuevas terapias contra la distrofia muscular y otras enfermedades musculares degenerativas. Mediante ENDOSTEM nos propusimos idear un modo de inmovilizar o potenciar las células madre que ya se encuentran en el tejido para que ejerzan mejor su función en lugar de alterar genéticamente el tejido mediante transferencias de ADN vírico o de córnea, o extrayendo o introduciendo células madre.

El proyecto partió de que existe un periodo de tiempo en el que los pacientes se encuentran enfermos pero no manifiestan muchos síntomas. Se sabe que, durante este periodo, la actividad de los mecanismos regeneradores en niños pequeños es muy elevada, hasta el punto de contrarrestar los mecanismos degenerativos.

Planteamos que mediante una movilización de las células madre endógenas podríamos mantener esta capacidad de regeneración a niveles elevados para que las células madre lograsen reparar el tejido y así garantizar que los síntomas de la enfermedad se mantuviesen bajo control.

Su método no implica la extracción de células madre de los tejidos musculares del paciente. ¿Por qué resulta más eficaz este método?

El principal escollo al proceso de extracción, reparación y reinserción de células madre de un individuo es la gran complejidad. En este caso, las células madre se consideran un medicamento y, como tal, deben someterse a unas normas muy complejas que rigen su uso. Por otro lado, el empleo de un medicamento farmacológico estándar como un factor de crecimiento o un sacárido —sometido también a mecanismos de aprobación y ensayo— supone una reducción importante de los escollos en comparación con el empleo de células vivas. Además no es necesario emplear inmunodepresores.

¿Cómo surgió esta idea?

Varios grupos e investigadores se habían planteado colaborar incluso antes de que diera comienzo el proyecto. Cuando contemplé la situación vigente en aquel momento, esto es, la introducción de material genético o el injerto de células madre, pensé que podría existir un método mejor. Por aquel entonces no se había planteado aún la posibilidad de aumentar la capacidad regeneradora endógena.

¿Qué destacaría de entre los logros del proyecto?

Uno de los hallazgos principales de los últimos cinco años ha sido descubrir que la información posee un efecto muy positivo en la regeneración y que es posible manipular las señales relevantes para aumentar el proceso regenerativo. Además ha quedado más claro que en la activación de la respuesta se activan múltiples progenitores, y que estos se comunican entre sí durante el proceso de regeneración. Pero si se pierde el equilibrio entre distintos grupos de progenitores, se crea fibrosis en lugar de reconstruir el músculo. Ahora conocemos mucho mejor el proceso que da lugar a esta situación gracias al trabajo de los distintos grupos del proyecto.

¿Cumplirá el proyecto todos sus objetivos?

Por desgracia, no. La crisis económica en Europa ha resultado demoledora y ha creado enormes complicaciones para algunas de las empresas con las que trabajábamos. Una de ellas incluso tuvo que dejar a medias un ensayo clínico muy prometedor. Dimos con un sustituto en una empresa italiana dedicada al estudio de fármacos modificadores epigenéticos que aumentan la producción de células musculares durante el proceso regenerativo, pero los problemas burocráticos con la Comisión provocaron múltiples retrasos. Nos encontramos ahora en una situación en la que no se nos puede otorgar una prórroga de un año, debido a la puesta en marcha de Horizonte 2020, y no podremos realizar los dos últimos ensayos clínicos planeados antes de que termine el proyecto.

Entonces, ¿no podrá continuar con su investigación?

Se ha logrado una buena base científica, dos ensayos clínicos, el trabajo preclínico y un agente que aumenta la cantidad de células progenitoras en el tejido muscular. No obstante, fases fundamentales como los ensayos con modelos porcinos no se completarán a tiempo, de modo que las empresas probablemente consideren que existe un riesgo demasiado elevado para la inversión en nuestros descubrimientos en su estado actual.

Podríamos solicitar fondos de Horizonte 2020, pero para ello habría que encontrar una convocatoria adecuada, lo que nos quitaría tiempo y nos retrasaría aún más. También pienso que algunas de nuestras relaciones seguirán en marcha y será posible obtener fondos, pero los ensayos clínicos nunca resultan sencillos de poner en marcha. Hay que tener en cuenta además a las autoridades locales, las europeas, los controles de calidad, los resultados y, por supuesto, hay que obtener el consentimiento de los pacientes. Una prórroga del proyecto hubiera sido la opción más viable.

Ha mencionado que fueron capaces de identificar un agente que aumenta la cantidad de células progenitoras en el tejido muscular, lo cual es un resultado clave del proyecto. ¿Hasta qué punto han ensayado este agente?

Identificamos un agente denominado Cripto que desarrollamos en Italia y ensayamos en ratones. Se muestra muy prometedor de cara a aumentar la cantidad de células progenitoras. El mayor escollo consistió en dar con una forma de introducir este péptido en el tejido muscular de manera que no iniciase una respuesta inmunitaria. Probamos con tres métodos y a continuación deberíamos haber pasado a los ensayos con animales grandes, cerdos en este caso. Por desgracia, esta parte del trabajo se quedará en el tintero.

Teniendo en cuenta las dificultades que ha experimentado, ¿qué espera de Horizonte 2020?

Considero muy importante que la Comisión Europea aumente la flexibilidad en caso de situaciones inesperadas, una de las debilidades del 7PM, en mi opinión. Pero son muchos los aspectos positivos de la financiación aportada por la Comisión Europea. Nos ayudó a lograr muchas publicaciones en revistas de gran difusión que lograron que el proyecto obtuviera un seguimiento importante fuera de nuestra red. También nos permitió reunir a investigadores jóvenes con experimentados y ha dado lugar al planteamiento o la puesta en marcha de otros proyectos en colaboración.

¿Qué retos se plantea para el futuro?

La investigación fundamental casi nunca se da por finalizada. Aún precisamos determinar la naturaleza de una de las señales transmitidas entre células progenitoras, y otra cuestión que ha cobrado importancia es averiguar por qué la regeneración deja de funcionar a consecuencia del proceso de envejecimiento.

Para más información, consulte:

ENDOSTEM
http://www.endostem.eu/