Nueva terapia con células madre contra la cardiopatía isquémica

En el marco de un proyecto financiado con fondos europeos, se está estudiando el uso de células madre cardiacas (CMC) para combatir la lacra que supone en Europa la insuficiencia cardíaca crónica. Hasta ahora la investigación se ha centrado en las células de los propios pacientes; en cambio, el trabajo del equipo de CARE-MI abarca células procedentes de varios donantes. Está previsto iniciar este mismo verano los ensayos clínicos en España y Bélgica.

Las CMC, células pluripotentes descubiertas recientemente en el miocardio (o músculo del corazón) adulto, podrían constituir una alternativa a dicho trasplante. Estas células podrían, quizás, curar los tejidos produciendo nuevos cardiomiocitos (células musculares del corazón) o bien activando vías moleculares de reparación cardiaca en virtud de factores de crecimiento.

Esta posibilidad no se ensayó hasta hace poco, aplicando una terapia con células autólogas destinada a reparar tejidos dañados, consistente en tomar células del paciente afectado y aplicarlas para reparar su miocardio. Los resultados de esta opción autóloga fueron halagüeños, pero la técnica se ha considerado demasiado lenta, costosa y, sobre todo, relativamente ineficaz.

Los investigadores participantes en la iniciativa CARE-MI («Cardio repair European multidisciplinary initiative») han abordado este tema, gracias a fondos obtenidos del 7PM, pero optando por células alogénicas. Es decir, en lugar de tomar células del propio paciente, su método se fundamenta en células de donantes.

El Dr. Antonio Bernad, coordinador de este proyecto, opina que esta técnica podría dar lugar a terapias listas para su administración, de coste asequible y sencillas para el usuario consistentes en una activación, multiplicación y diferenciación in situ de CMC endógenas.

¿Cuáles son los objetivos principales del proyecto?

Antonio Bernad: Nuestro propósito es, primordialmente, desarrollar tratamientos para la CPI que tengan una amplia disponibilidad y también buena aplicabilidad clínica. En CARE-MI sacamos partido a la biología de las CMC residentes endógenas y a los mecanismos moleculares responsables de su activación y diferenciación in situ. Las terapias propuestas podrían repercutir directamente en la población de CMC residentes endógenas y, en consecuencia, motivar su activación, expansión y diferenciación a cardiomiocitos (células vasculares endoteliales y de músculo liso), para así regenerar el tejido contráctil y la microvasculatura que se haya perdido a causa de un episodio isquémico.

Estas terapias ya se han validado en pruebas preclínicas iniciales con animales que poseían una anatomía cardiaca, una fisiología y una patología comparables a las humanas. Ahora bien, para establecer una terapia de regeneración del miocardio que sea efectiva y aplicable en la clínica, deberemos comparar los beneficios relativos de las dos vías propuestas y comprobar si al combinarlas se puede obtener algún beneficio adicional.

¿Qué tiene de nuevo o innovador el proyecto?

En CARE-MI se usan CMC alogénicas o un número reducido de factores regenerativos (que se sabe que son segregados por las CMC endógenas) para activar o promover in situ el programa de reparación endógena. Estas CMC alogénicas, que sobreviven de forma efímera en el receptor, desencadenan un potente proceso de regeneración endógena al activar las CMC endógenas. Este último aspecto podría limitar la degeneración progresiva y restaurar, al menos parcialmente, la anatomía y la función del miocardio dañado.

Los dos tratamientos que se proponen, o la combinación de los mismos, ofrecerían (de forma pionera) terapias regenerativas que estarían listas y serían aplicables a voluntad, en cualquier momento, allí donde se disponga de los medios técnicos y de los especialistas necesarios para tratar infartos de miocardio agudos y practicar una angioplastiacoronaria transluminal percutánea (ACTP), o sea, en la mayoría de grandes centros médicos.

Dada su condición genérica, estas terapias estarán al alcance de todos los pacientes que reúnan los requisitos necesarios. Otra característica atractiva de la técnica propuesta estriba en que, pese a su naturaleza genérica y comercial, producirá un miocardio autólogo regenerado. Creemos que la transición de la terapia celular autóloga (como ya se ha ensayado clínicamente con profusión) al uso de células alogénicas por su efecto paracrino, antes de pasar a una terapia sin células basada en el subconjunto de los factores paracrinos, no solo supone un progresión conceptual lógica, sino que además representa la vía más segura para lograr avances en este campo.

¿Cuáles fueron las principales dificultades encontradas y cómo se resolvieron?

El equipo de CARE-MI dedicó un gran esfuerzo a desarrollar una base sólida que permitiera demostrar la viabilidad de usar CMC alogénicas para tratar la cardiopatía isquémica. Una de las grandes dificultades que tuvo que afrontar el consorcio guardó relación con los aspectos logísticos del ensayo clínico. Por ejemplo, los relativos a la producción de células a gran escala se tornaron en un quebradero de cabeza, ya que se trataba de obtener un producto medicinal. La mayor parte de nuestro esfuerzo tuvo que centrarse en los férreos controles y en la obtención de resultados firmes en lo relativo a la identidad celular (un aspecto muy importante) bajo la dirección de CORETHERAPIX Ltd., entidad asociada y promotora del ensayo clínico.

Por otra parte, las condiciones asociadas al método alogénico (principalmente las propiedades de inmunorregulación de las CMC y la inmunorrespuesta putativa de las CMC) han motivado un intenso debate, sobre todo para decidir los métodos más contundentes y fiables para evaluar esas propiedades. Pese a todo, la mayoría de estos obstáculos pudieron sortearse gracias a la colaboración de los grandes especialistas implicados en el consorcio de CARE-MI y también de asesores científicos externos.

¿Se siente satisfecho con los frutos cosechados hasta ahora en el proyecto?

En este cuarto año, el proyecto ha arrojado resultados muy relevantes. Se ha concluido la GMP [buena práctica de producción] del producto medicinal para terapia celular que se utilizará en los ensayos clínicos. Se ha terminado y remitido la solicitud de ensayo clínico a AEMPS y FAGG (los organismos reguladores de España y Bélgica, respectivamente).

El organismo español aprobó dicha solicitud el 16 de abril de 2014, de modo que CARE-MI alcanzó uno de los grandes hitos marcados. Ahora esperamos el dictamen final de la agencia reguladora belga. En breve está previsto el inicio de un ensayo clínico. Nos hallamos en la etapa de selección de individuos y esperamos iniciar el tratamiento de los primeros pacientes este mismo verano. Para nosotros esta es una oportunidad apasionante y esperamos obtener más resultados relevantes a lo largo del año.

¿Qué etapas restan del proyecto? ¿Y al término del mismo?

Las etapas siguientes se dedicarán a agilizar la otra vía del proyecto, esto es, probar si la terapia con factores de crecimiento es una alternativa factible para tratar la cardiopatía isquémica. El objetivo último es obtener datos suficientes para elaborar el expediente preclínico tomando en consideración nuestra experiencia anterior con los organismos reguladores. Como es natural, también desarrollaremos el ensayo clínico y trataremos de obtener resultados relevantes en cuanto a las respuestas inmunológicas de los pacientes al tratamiento, así como datos sobre la seguridad y la efectividad de la terapia propuesta.

Asimismo, hemos presentado una propuesta a Horizonte 2020 sobre la evaluación clínica de CMC (CARE-MI) centrándonos en la afección crónica. Si obtenemos financiación, estaríamos listos para emprender un ensayo clínico en el plazo de dos años.

¿Cuándo prevé que los pacientes empiecen a beneficiarse de su investigación?

Cuando se trata de tratamientos innovadores, hay que tener cautela para no crear falsas expectativas. Nos hallamos en las fases I y II de un ensayo clínico, lo que implica la necesidad de realizar más ensayos antes de que el producto se pueda comercializar.

No obstante, los resultados de la fase preclínica nos inspiran confianza y esperamos obtener resultados positivos con los pacientes. Es difícil precisar una fecha exacta en la que este tratamiento estará ya a disposición del público en general, pero internamente calculamos un plazo de cinco años. Ello está supeditado rigurosamente a que sea óptimo el plan de desarrollo de nuestro socio, CORETHERAPIX, para la fase III.