El papel de las rutas de detección en el sistema inmunitario innato humano

El material genético de los organismos biológicos más complejos, como los seres humanos, se encuentra normalmente en el núcleo celular y las mitocondrias (orgánulos delimitados por membrana). Por lo tanto, la presencia de ADN en el citoplasma celular probablemente se deba a lesiones en el núcleo o las mitocondrias o al efecto de una infección bacteriana o vírica.

La enzima cGAS se describe como un sensor de ADN citosólico, lo que significa que su función como parte del mecanismo de vigilancia del sistema inmunitario innato celular consiste en detectar ADN que está en un lugar que no le corresponde, circunstancia que podría señalar la existencia de un proceso infeccioso. A partir del trabajo desarrollado bajo los auspicios del proyecto financiado por la Unión Europea GENESIS, un equipo de investigadores dirigido por el profesor Karl-Peter Hopfner de la Universidad Ludwig Maximilian de Múnich (Alemania) descubrió que la eficacia con la que la enzima cGAS puede detectar ADN citosólico depende de la longitud de este último.

Por qué cada peldaño de la escalera cuenta

Los investigadores, en un artículo científico publicado en la revista Nature, describieron que la enzima cGAS se une al ADN citosólico creando una estructura helicoidal en forma de escalera de caracol. El proceso desencadena la formación de una molécula (cGAMP) que actúa como un mensajero del sistema inmunitario favoreciendo la activación de la síntesis de interferones y proteínas inmunoestimuladoras, que consolidan las defensas celulares.

El equipo demostró que esta activación del sistema inmunitario innato requería que la estructura helicoidal en forma de escalera de caracol alcanzara una longitud determinada. Un complejo constituido únicamente por una hebra corta de ADN carece de la estabilidad necesaria para perdurar. Tal y como explica el profesor Hopfner: «El complejo funciona como una cremallera. Si engrana solo uno de los dientes, puede aún abrirse fácilmente, sin embargo cuando la mayoría de los dientes están encajados entre sí, la cremallera permanece firmemente cerrada».

Para determinar la estructura del complejo, el equipo empleó difracción de rayos X tras cristalizar un complejo formado por fragmentos de ADN más largos y dímeros de cGAS (las dos subunidades idénticas funcionales de la enzima). La estructura helicoidal en forma de escalera de caracol está formada por dos hebras de ADN separadas o una molécula única de ADN en forma de U que constituye los lados verticales, con los dímeros de cGAS encajados entre sí formando «peldaños». Esta estructura estabiliza los dímeros activos de la enzima, permitiéndoles sintetizar cGAMP, la molécula señal. Tal y como señala Liudmila Andreeva, primera autora del artículo publicado en Nature: «Cuantos más peldaños se insertan, más estable se vuelve el complejo conforme los dímeros circundantes se estabilizan entre sí. En este contexto, fuimos capaces de desarrollar un modelo matemático que permite explicar este mecanismo».

Se sabe que varias proteínas pueden favorecer la formación de la estructura helicoidal al activar la formación de ADN en forma de U e iniciar así el proceso de inserción de dímeros de cGAS que funcionan como peldaños. El equipo demostró que determinadas proteínas relacionadas con el estrés y el empaquetamiento del ADN en el núcleo, las mitocondrias y las bacterias eran capaces de desencadenar este mecanismo.

Estudios previos habían demostrado ya que las cadenas de ADN más largas activaban este proceso protector más fácilmente que las cadenas más cortas en células que contenían cantidades iguales de ADN citosólico. La hipótesis de trabajo es que la existencia de un umbral de longitud mínima para las cadenas de ADN impide que el sistema inmunitario innato reaccione innecesariamente, por ejemplo, frente a moléculas cortas de ADN citosólico originadas por procesos celulares normales.

Hallar nuevas respuestas

El proyecto GENESIS logró aprovechar avances en ingeniería genómica y las posibilidades que brindan para plantear y evaluar hipótesis gracias a la supresión de la expresión génica o el cribado genético funcional en células humanas. Asimismo, desarrolló una plataforma de identificación y validación genómica que permite llevar a cabo estudios de pérdida de función a gran escala.

Sus responsables continúan explorando sistemáticamente la función de las rutas de detección de ADN humano conocidas que reconocen ADN potencialmente peligroso y orquestan las medidas de protección pertinentes. A través de un estudio de silenciamiento genético a gran escala, el equipo del proyecto investiga específicamente la influencia del quinoma en rutas de señalización de respuestas inmunitarias innatas antivíricas.

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