Un nuevo modelo experimental de pez cebra para estudiar la hiperplasia suprarrenal congénita

El gen CYP21A2 es responsable de la síntesis del esteroide 21-hidroxilasa. Esta enzima está implicada en las cascadas bioquímicas que conducen a la síntesis de las hormonas cortisol y aldosterona. Las manifestaciones clínicas de la HSC son consecuencia de un déficit de cortisol y aldosterona y de un exceso de hormonas esteroideas sexuales. La terapia de reemplazo de glucocorticoides disminuye los síntomas pero, a largo plazo, es frecuente la aparición de comorbilidades.

Con el fin de determinar la patogénesis molecular responsable del déficit de esteroide 21-hidroxilasa (21-OH), los socios de MOST (Modelling steroidogenesis) investigaron la función de la 21-hidroxilasa y la respuesta global del organismo a condiciones de déficit de este esteroide durante el estadio embrionario y adulto en el pez cebra.

Los resultados de la investigación se centraron en los efectos de la proteína del pez cebra Cyp21a2 (zCyp21a2), entre los que se encuentra su acción en las primeras etapas de la síntesis de cortisol en el embrión. En el adulto, la producción de la proteína zCyp21a2 está restringida a tejidos esteroidogénicos. Además, se descubrió que un transcripto alternativo de zCyp21a2, que está altamente conservado entre especies, se hereda por vía materna y se expresa durante el desarrollo temprano en el pez cebra.

Los investigadores determinaron el papel de zCyp21a2 durante el desarrollo empleando una serie de peces cebra mutantes transitorios deficientes para esta proteína. Estos emplearon observaciones estereomicroscópicas y la cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas para estudiar los fenotipos resultantes.

Los investigadores de MOST también diseñaron pares de activadores de la transcripción similares a nucleasas efectoras para editar el genoma insertando y eliminando secuencias. Empleando análisis de temperatura de fusión de alta resolución, estudios de digestión enzimática y la secuenciación genética, estos descubrieron embriones de peces mutantes que exhibían un fenotipo hiperpigmentado, característico de la insuficiencia suprarrenal primaria en humanos.

A pesar de que el proyecto ha finalizado, actualmente están en marcha varios estudios para evaluar el efecto de la 21-OH a nivel de organismo. El proyecto MOST ha realizado avances significativos en la investigación traslacional sobre las enfermedades suprarrenales empleando el pez cebra como modelo experimental de vanguardia. Los datos obtenidos motivaron la publicación de dos resúmenes científicos en dos simposios de gran prestigio. Además, los resultados experimentales han sido publicados en la revista científica Sexual Development y en un capítulo titulado «The hypothalamo-pituitary-adrenal axis and its regulation» dentro del libro «Neuroendocrine Disorders in Children» (en imprenta).

En colaboración con otros laboratorios punteros, los investigadores han desarrollado un método para diferenciar distintos tipos de enfermedades esteroidogénicas. Se espera que este sea de gran utilidad para la práctica clínica en aras de lograr una prognosis y diagnosis más tempranas de enfermedades suprarrenales congénitas.