Señalización de nuevas isoformas de la PI 3-quinasa

Las PI 3-quinasas (PI3K) desempeñan un papel crucial en las vías de señalización y los movimientos transmembrana. Además, intervienen en el cáncer, la inflamación y la autoinmunidad. A pesar de que la PI3K de tipo I ha sido objeto de intenso estudio y constituye una diana farmacológica de interés, la PI3K de tipo II (PI3K-C2) se conoce muy poco. El principal objetivo del proyecto PI3K-C2-SIG (Signalling mechanisms of the class II isoforms of PI 3-kinase), financiado con fondos europeos, fue conocer mejor esta última y revelar su papel en el movimiento intracelular.

Se crearon ratones transgénicos con isoformas de PI3K-C2 inactivas. Dado que los ratones homocigotos eran inviables, se generaron ratones heterocigotos con inactivación condicional de PI3K-C2a y se analizaron los efectos del silenciamiento en diversos tipos celulares, como fibroblastos embrionarios de ratón (MEF), queratinocitos y macrófagos. Una parte considerable del proyecto se dedicó a la metodología, la optimización y la caracterización de estas líneas de ratón novedosas.

Los análisis celulares no revelaron efectos patentes de PI3K-C2a sobre la endocitosis o la fagocitosis. Sin embargo, el microscopio confocal de alta resolución mostró que en ausencia de PI3K-C2a se formaban endosomas tempranos ampliados en células que eran reminiscentes de la pérdida de la función de PI3P El PI3P es un fosfolípido asociado a la unión de proteínas e implicado en el movimiento de estas moléculas.

Con objeto de entender el papel de PI3K-C2a en la señalización lipídica, se generó el perfil lipídico en células con la quinasa inactivada. Otro de los objetivos del proyecto fue desvelar la implicación de la quinasa en un contexto metabólico, es decir, en la internalización y el movimiento de los receptores de la insulina.

En conjunto, en el estudio PI3K-C2-SIG se destacó la importancia de PI3K-C en diversas vías de transducción de señales de interés clínico. Es posible que el estudio llevado a cabo por la industria farmacológica sobre los inhibidores y activadores de la PI3K mejore el tratamiento de las infecciones y el cáncer.