Contraataque a la autoinmunidad

Las enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y la diabetes de tipo 1 se caracterizan por una desregulación de la función de los linfocitos T. La diferenciación de linfocitos T en linfocitos T efectores (Teff) o linfocitos T reguladores (Treg) antiinflamatorios está mediada por la acción coordinada de las moléculas coestimuladoras CD28 y CTLA-4.

En los últimos tiempos han aparecido nuevas terapias inmunosupresoras que han sido diseñadas para actuar de forma específica frente a la activación de linfocitos T mediada por CD28 y CTLA4 empleando antagonistas específicos. Sin embargo, este método también propicia la eliminación de linfocitos Treg, que son componentes de gran importancia del sistema inmunitario.

El proyecto financiado por la Unión Europea TRIAD (Tolerance restoration in autoimmune diseases by selective manipulation of the CD28 costimulatory pathway) trabajó para corregir el desequilibrio en la diferenciación de linfocitos T en enfermedades autoinmunes por medio de la inhibición selectiva de la diferenciación de linfocitos T en células efectoras. En este contexto, los investigadores se propusieron mejorar la inhibición específica del eje CD28-CD80/86 implicado en la diferenciación de linfocitos Teff y evitar la interacción conjunta de CTLA4-CD80 asociada con la diferenciación de linfocitos Treg.

En primer lugar, los socios del consorcio determinaron el modo de acción de antagonistas específicos de CD28. Estos descubrieron que dichos antagonistas aumentan la función supresora de los linfocitos Treg y reducen la respuesta de los linfocitos Teff. El trabajo posterior in vivo corroboró estas observaciones y también desveló la implicación de células derivadas del linaje mieloide en la capacidad de los antagonistas de CD28 para favorecer la tolerancia.

Por otro lado, la prueba del antagonista de CD28 FR104 en un modelo experimental de primate no humano proporcionó resultados prometedores para la encefalitis autoinmune experimental y la artritis inducida por colágeno. El tratamiento alivió los síntomas o impidió por completo el desarrollo de estas enfermedades. El FR104 mostró una eficacia parecida frente a la inflamación de la piel y en el mantenimiento de injertos de piel en modelos experimentales animales humanizados. Sin embargo, se observó una reactivación de un virus semejante al Epstein-Barr en unos pocos animales experimentales, señalando la necesidad de realizar una investigación detallada antes de iniciar ensayos clínicos.

En conjunto, los resultados del proyecto TRIAD demuestran la validez de la restauración selectiva de la autotolerancia como tratamiento para enfermedades autoinmunes. Los antagonistas específicos de CD28 representan una mejora de las opciones de tratamiento disponibles actualmente para pacientes con una enfermedad autoinmune diagnosticada.