El valor del ADN basura

Más del 98 % del genoma humano no codifica proteínas. No obstante, las últimas investigaciones respaldan la conclusión de que, efectivamente, más del 90 % del ADN se transcribe. Las moléculas de ARN no codificante (ARNnc) son los componentes principales de estos transcriptos. Uno tipo de ARN, las secuencias largas de ARN intergénico no codificante (ARNncil), parece estar implicado en el control epigenético de la transcripción genética.

Se ha propuesto que existe cierta relación entre la desregulación de los ARNncil y el cáncer. Por tanto, los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea DECODER (Deciphering the role of long non coding RNA in cancer) estudiaron el papel de los ARNncil en la transformación y la diferenciación celular. Estos emplearon como sistema modelo la leucemia promielocítica aguda (APL), un subtipo de leucemia aguda mieloide (AML).

La APL se caracteriza por una translocación cromosómica recíproca que implica al gen que codifica para el receptor alfa del ácido retinoico (RARA) y al gen de la leucemia promielocítica (PML). El tratamiento con ácido transretinoico total (ATRA) es capaz de inducir la remisión completa en la mayoría de los pacientes con APL gracias a la modulación de la expresión de miles de loci genéticos incluyendo muchos ARNncil. El tratamiento conduce a la diferenciación de blastocitos mieloides y a la remodelación epigenética. Los blastocitos son las primeras células y las más inmaduras que se diferencian en plaquetas, eritrocitos y leucocitos. En la APL, hay sobreproducción de promielocitos anormales, los cuales son incapaces de desarrollarse en leucocitos maduros.

Los científicos de DECODER analizaron el patrón de expresión de los ARNncil durante la diferenciación de APL inducida por el tratamiento con ATRA. Estos identificaron una familia de ARNncil, que incluye diferentes miembros que están sobreexpresados después del tratamiento de células APL con ATRA y durante la maduración normal de granulocitos. Esto indica que es posible que estos ARNncil sean una parte integral del programa genético activado durante la diferenciación mieloide.

La familia de ARNncil identificada también podría ser un biomarcador potencial de gran valor para evaluar la respuesta a la terapia en la leucemia. La sobreexpresión del gen responsable de la codificación de esta familia de ARNncil (que conduce a mayores niveles de ARNncil) detuvo la división celular. Los investigadores descubrieron que los mismos ARNncil son también sobreexpresados durante la terapia con ATRA en muestras de AML.

El trabajo del proyecto DECODER debería ayudar a mejorar la comprensión de los mecanismos responsables de la desregulación epigenética en el cáncer y de los vínculos funcionales entre el ADN codificante y no codificante. A la larga, esto podría dar lugar al desarrollo de terapias nuevas.