Descifrado el transporte de cloruro sódico en un modelo experimental de riñón

Los riñones controlan el equilibrio de cloruro sódico y agua y afectan al estatus hemodinámico del organismo. La presión sanguínea puede aumentar cuando los riñones no son capaces de eliminar adecuadamente el cloruro sódico y se sabe que determinadas mutaciones que modifican el transporte de sal causan hipertensión. Sin embargo, aún no se conoce en detalle el mecanismo de regulación del transporte de cloruro sódico.

Teniendo todo esto en cuenta, el proyecto financiado por la Unión Europea NOVEL KIDNEY MODEL (Zebrafish model to study human hypertension) desarrolló un sistema para estudiar la acción del co-transportador de NaCl (NCC) en detalle. Los investigadores emplearon la simplicidad estructural del pronefros para modelizar las proteínas de señalización que regulan la actividad del NCC. El pronefros es un órgano excretor básico que se corresponde con el primer estadio de desarrollo de los riñones en los animales vertebrados. Además, dado que existen homologías entre el pronefros y los segmentos de las neuronas de los riñones de muchos mamíferos, este órgano es un modelo muy útil para estudiar el transporte del cloruro sódico en los riñones.

Los investigadores de NOVEL KIDNEY MODEL se centraron en el estudio in situ del NCC sensible a tiazida. Estos desarrollaron un nuevo anticuerpo dirigido hacia el homólogo del NCC en el pez cebra, el co-transportador Sic12a3. Este anticuerpo identificó la proteína diana en el túbulo distal final en el pronefros del pez cebra. De forma parecida a su análogo en mamíferos, el co-transportador se activa por fosforilación a lo largo de su terminal amino. La supresión de la expresión del Sic12a3 en peces cebra condujo al desarrollo de anormalidades en estos animales. El mantenimiento de peces cebra en agua salobre (ligeramente salada) motivó cambios en la expresión del Sic12a3.

El modelo experimental de riñón permitió estudiar otra pieza de este complejo mecanismo de regulación, el complejo quinasa WNK, que detecta cambios en la concentración intracelular de cloruro sódico y trasmite esta información a los co-transportadores de sal para mantener la homeostasis celular. El proyecto confirmó que la disminución de la expresión del gen que codifica para el complejo quinasa WNK causaba una muerte prematura y que esta supresión de la expresión génica podía ser revertida por medio de WNK4 RNA.

Paralelamente al modelo experimental de pez cebra, los investigadores estudiaron un homólogo del co-transportador NCC (SLC12A3) en un modelo experimental de ratón. Estos estudiaron la regulación de este co-transportados por la ingesta de potasio en la dieta y los efectos posteriores en la presión sanguínea. Los resultados revelaron que la activación del co-transportador conduce a las quinasas WNK4 y SPAK a asociarse en estructuras lacrimales características en el túbulo contorneado distal en ratones. Los investigadores están trabajando para identificar la naturaleza de estas estructuras empleando inmunofluorescencia, tinción con inmuno-oro e inmunoprecipitación, continuando el estudio para completar los resultados. Se espera que los resultados del proyecto resuelvan las contradicciones existentes en los datos previos referentes a las funciones fisiológicas de los co-transportadores de cloruro sódico y a los mecanismos que contribuyen a la hipertensión.