La anhelada cura para la enfermedad de Huntington

A los interesados en la investigación sobre la enfermedad de Huntington probablemente les suene el término «dedos de zinc». En 2012, un equipo de investigadores de España acaparó la atención de los colectivos interesados en el tema al anunciar que, con el propósito de combatir esta enfermedad, habían utilizado con éxito unos dedos de zinc sintéticos (se sabe que las proteínas de zinc capacitan a las células para controlar el nivel de actividad de distintos genes del ADN humano).

Dichos dedos de zinc se probaron en células modificadas genéticamente, células de pacientes de Huntington y células encefálicas de ratones afectados por la misma enfermedad. En estas últimas, se consiguió reducir en un 50 % la actividad de la forma mutante del gen de la huntingtina sin que hubiese indicios de efectos perniciosos. Y, a diferencia de la técnica convencional del silenciamiento génico, esta opción actúa directamente en el ADN y no en la molécula del mensaje de ARN.

El proyecto FINGERS4CURE (Zinc finger gene therapy in the brain for treating Huntington's disease) tomó el relevo de esa investigación con el propósito de prolongar la expresión de los dedos de zinc lo suficiente para sostener una única intervención terapéutica de forma prolongada en humanos.

El Dr. Mark Isalan, profesor de ingeniería de redes genéticas en el Imperial College de Londres y coordinador de FINGERS4CURE, repasó los resultados de este proyecto a pocas semanas de su finalización.

¿Cómo se explica que en la actualidad no se disponga de una cura para la enfermedad de Huntington?

Ante todo, conviene aclarar que hay varios tratamientos en proceso de desarrollo, pero lamentablemente sus ensayos clínicos y pruebas de seguridad llevan mucho tiempo. Algunos ensayos clínicos son prometedores pero todavía están en una fase incipiente.

La enfermedad de Huntington es singular y presenta algunas ventajas pero también inconvenientes a la hora de desarrollar tratamientos. En comparación con otras enfermedades neurodegenerativas, una de las ventajas principales es que depende de un único gen. Estudios preliminares con ratones han mostrado a las claras que este mal se puede detener y revertir con tan solo reducir la expresión del gen mutante de la huntingtina, que provoca acumulaciones tóxicas de proteínas en el cerebro. Ahora bien, la dificultad estriba en que dicho gen de la huntingtina se expresa en tipos de células muy numerosos y en que tiene que quedar suprimido para toda la vida del paciente. Otra consideración importante es que los pacientes portan una segunda copia no mutante del gen, y conviene que los tratamientos no afecten en absoluto a ese otro gen. Por otro lado, aún no se conocen exhaustivamente los mecanismos por los que el gen mutante de la huntingtina provoca la enfermedad. Así pues, una cura ideal sería la que cortase de raíz el problema, es decir, que evitase la expresión del gen nocivo en las células.

¿Cuál es la solución que se propone desde este proyecto?

Hemos dedicado los últimos diez años a crear un «interruptor de apagado» genético, lo que llamamos un dedo de zinc, dirigido de forma específica al gen mutante de la huntingtina que es nocivo. Este dedo de zinc se adhiere al ADN y desactiva la expresión del gen. En 2012 fuimos los primeros en demostrar la posibilidad de administrar estos dedos de zinc a ratones con bastante eficacia y de «apagar» específicamente el gen perjudicial. Con una inyección detuvimos los síntomas neurológicos en ratones afectados por la enfermedad de Huntington durante un par de semanas, un logro apasionante. Lo malo es que el efecto del dedo de zinc no duraba mucho tiempo. El nuevo proyecto FINGERS4CURE nació con el cometido de subsanar esa deficiencia.

Ya han probado esta nueva terapia génica en ratones. ¿Están satisfechos con sus efectos?

Nuestros últimos resultados nos han ilusionado mucho. A través de FINGERS4CURE nos afanamos en optimizar el diseño específico de nuestro dedo de zinc, de manera que resultase invisible para el sistema inmunitario del huésped y su expresión durase mucho más tiempo. Nos disponemos a remitir un artículo nuevo sobre este trabajo en el que informamos de que ya hemos logrado la represión específica de la huntingtina mutante durante al menos seis meses con una sola inyección. Sirva como comparación que otras estrategias terapéuticas, como los siRNA y los oligonucleótidos antisentido, intervienen en un nivel por encima del ADN (al nivel del ARN) y requieren infusiones más frecuentes. Nuestro método de represión prolongada, que actúa sobre la raíz de la expresión, supone un avance muy importante y precisó de una extensa labor de ensayo y error.

¿Cuánto calculan que les falta para ensayar esta terapia en humanos?

A la vista de la última generación de constructos, nos estamos aproximando. Tenemos más confianza en que el constructo que hemos diseñado es el adecuado para avanzar hacia estudios preclínicos más amplios y entender factores como la seguridad, toxicología, posología y frecuencia óptimas para lograr el grado de represión y la duración que deseamos. De ese modo podríamos diseñar y emprender un estudio clínico con pacientes. Ahora nuestro principal escollo consiste en recabar la cantidad de financiación suficiente para esos estudios más amplios y en hallar un socio industrial que nos ayude a orientar la traducción, el desarrollo del producto y los ensayos clínicos avanzados.

A propósito, ¿cómo van sus intentos de dar con un socio industrial?

Ese ha sido un viaje progresivo desde que trabajaba en el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona hasta mi actual laboratorio, en el Imperial College de Londres. Las oficinas de transferencia de tecnología de sendas instituciones (la TBDO en el CRG e Imperial Innovations en el Imperial College) cooperan para trabar contactos con socios posibles ahora que contamos con estos resultados. Puesto que podemos lograr efectos prolongados in vivo, opinamos que tenemos algo excepcional que ofrecer, en cuanto a una terapia.

¿Cuándo calcula que los pacientes podrían empezar a beneficiarse de los frutos de este proyecto?

Sin duda falta más tiempo del que quisiéramos. Soy muy consciente del tremendo sufrimiento que soportan actualmente los pacientes y sus familiares. El proceso formal de desarrollo avanza a un ritmo lento que resulta frustrante, pero tiene que ser así, para garantizar la seguridad y la eficacia. Solo puedo decir que haremos cuanto esté en nuestra mano para avanzar lo más rápido posible.

FINGERS4CURE
Financiado con arreglo a ERC-POC
Página web del proyecto en CORDIS